周二，Magenta Therapeutics发布公告，表示由于剂量限制性毒性问题，在研药物MGTA-117正在进行的 I / II期研究中将对最高剂量组停止给药。

MGTA-117是一种靶向CD117的ADC药物，由CD117抗体与amanitin偶联而成，作为基因疗法的预处理方案，耗尽血液或骨髓中表达CD117的靶细胞。

MGTA-117结构示意

该试验是一项I / II期剂量递增临床试验，用于治疗复发/难治性急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者。该公司表示，观察到队列4剂量水平（0.13mg / kg）中有2名患者经历了4级呼吸系统严重不良事件。

MGTA-117实验设计

2022 年 12 月 13日，公司报告第一起可能与 MGTA-117 相关的 4 级严重不良事件 （SAE），该SAE后来被确定为剂量限制毒性(DLT)和疑似意外严重不良反应。该名患者还出现了4级天冬氨酸转氨酶和3级丙氨酸转氨酶升高，胆红素，γ谷氨酰转移酶或碱性磷酸酶没有临床显著变化。

2022 年 12 月 15 日，公司报告了队列4中第二名患者的呼吸 SAE，随后该SEA被确定为第二个DLT。根据预先设定的规则，Magenta Therapeutics决定停止在该队列中给药。

01、临床暂停、裁员解雇

MGTA-117的研发历程也经历过一些波折。

2021年7月，Magenta宣布，MGTA-117在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的1/2期临床试验的IND申请遭到FDA的临床暂停。

FDA要求Magenta开发额外的生物测定方法，与PK / PD模型结合，用于安全监测以及帮助剂量递增试验的设计。2021年9月，临床暂停成功解除。

2022年，公司也不可避免地开启了裁员行动。4月，该公司宣布将裁员14%，并且将暂停MGTA-145的试验计划，用以将其现金跑道延长到2024年第二季度。

02、CD117助力基因疗法

基因疗法通常需要先从骨髓中去除患者自身的造血干细胞，以促进新的基因修饰干细胞的植入。然而，目前预处理剂的遗传毒性作用机制限制了移植的使用，高剂量为患者带来严重的不良安全事件，而小剂量或不做预处理则会导致治疗效果大打折扣。

通过靶向CD117作为基因治疗预处理的办法，可以起到降低毒副作用提高疗效的作用，为基因疗法助力。这也是Magenta Therapeutics得以与多家公司合作的原因。

2020年5月，Magenta和AVROBIO公司达成合作，旨在评估其抗体药物偶联物MGTA-117在接受AVROBIO研究性慢病毒基因疗法治疗患者中作为先前调理疗法的潜在益处。

2020年6月，Magenta与Beam Therapeutics建立合作，希望在Beam针对镰状细胞病和β地中海贫血的基因编辑疗法中利用MGTA-117帮助患者更好进行预先调理。

除此之外，Jasper Therapeutics公司旗下也有一款靶向CD117的单抗JSP191。2021年6月，Jasper与Aruvant公司达成合作协议，以评估JSP191在Aruvant的治疗镰状细胞病的慢病毒基因疗法ARU-1801作为调节剂的使用效果。

不过直接使用CD117抗体又存在杀伤移植的正常造血干细胞的风险。今年ASH年会上，Beam公开了其最新的镰刀细胞贫血治疗方案：ESCAPE （Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion），包括ESCAPE-1和ESCAPE-2两种策略。

ESCAPE1使用多重ABE基因编辑技术，编辑CD34+细胞产生eHSCs

ESCAPE-2加上了对镰刀β-珠蛋白的基因改造

SUMMARY

小结

由于ADC的结构特点，抗体分子和毒素分子都会产生毒性，而毒素的毒性是ADC药物开发的核心问题之一。在临床阶段，很多ADC药物也是由于毒性而终止开发，因此如何适当降低毒性仍需进行不断探索。

参考资料：

https://beamtx.com/media/pgbjcxjv/2022_0627_faseb_v3_final.pdf

https://investor.magentatx.com/static-files/68871546-b8c5-4fb6-977e-534af449e997